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Terapia anticoagulante: nuove possibilità di cura

L’esigenza di una profilassi della trombosi deriva dall’alta prevalenza di fenomeni tromboembolici nei pazienti ospedalizzati, i cui sintomi clinici, nella maggior parte dei casi, sono inizialmente subdoli ma causano ugualmente elevata morbidità, importanti costi e non raramente mortalità. Sia la trombosi venosa profonda che l’embolia polmonare derivante presentano spesso pochi sintomi specifici e la diagnosi clinica può anche essere tardiva: poiché la prima manifestazione della malattia può essere l’embolia polmonare mortale, l’attesa della comparsa dei sintomi rappresenta un comportamento non adeguato; inoltre la trombosi non riconosciuta e non trattata può causare sindromi postflebitiche di lunga durata e predisporre ad altre trombosi.

Nonostante le convincenti dimostrazioni dell’utilità della profilassi, esistono ancora differenze che documentano come il “gold-standard” in questa materia non sia stato ancora definito.
Scopo fondamentale della terapia anticoagulante è quello di deprimere in modo controllato e reversibile la coagulabilità del sangue per ottenere la massima protezione possibile dagli incidenti tromboembolici minimizzando il rischio emorragico.
La terapia anticoagulante può essere distinta in diretta o indiretta a seconda che agisca direttamente sulle vie della coagulazione o inibisca l’attività di alcuni fattori che favoriscono la coagulazione.
La terapia anticoagulante diretta ha lo scopo di fluidificare il sangue agendo direttamente e principalmente sui fattori della coagulazione Xa e IIa ed è basata sull’utilizzo di Eparina, una miscela di molecole eterogenee per quanto riguarda la lunghezza, il Peso molecolare, l’attività anticoagulante, le proprietà farmacocinetiche. Esistono in commercio vari tipi di Eparina, accomunati dal meccanismo di azione:

EPARINA NON FRAZIONATA
Scoperta circa un secolo fa, esplica la sua azione legandosi al fattore AT (Antotrombina III) e attraverso questo legame inibisce in modo irreversibile i fattori IIa e Xa. E’ importante sottolineare che per inibire il fattore IIa la molecola deve avere almeno 18 unità saccaridiche; le molecole con meno di 18 unità, come le Eparine a basso Peso molecolare e il pentasaccaride sintetico Fondaparinux possono agire solo sul fattore Xa e meno sul fattore IIa.
E’ estratta dal polmone di bovino o dall’intestino di maiale ed è somministrata per via sottocutanea o endovenosa. Il metabolismo è duplice:
-attraverso un meccanismo definito SATURABILE, che sfrutta la via epatica;
-attraverso un meccanismo lento NON SATURABILE prevalentemente di tipo renale.
Tale peculiarità ne consente la somministrazione anche a pazienti con grave insufficienza renale.
Essa viene utilizzata per la profilassi e la terapia della malattia tromboembolica venosa ed arteriosa, per cui al contrario delle EBPM (Eparine a Basso Peso Molecolare) non sussistono limitazioni di prescrivibilità e rimborsabilità da parte del SSN. L’ENF non è scevra da complicanze le più importanti delle quali sono rappresentate dalle emorragie, dalle reazioni allergiche e dalle necrosi cutanee, dalle piatrinopenie, evento quest’ultimo estremamente frequente, valutato attorno al 5% dei casi.

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE
Poichè molecole di eparina con meno di 18 disaccaridi non sono in grado di complessarsi con la trombina, ma inibiscono soltanto il FXa, le eparine a basso p.m. (LMHW) mostrano una maggiore attività antitrombotica (anti-FXa) e una minore attività anticoagulante (anti-FIIa), rispetto all’eparina estrattiva integra. Attualmente sono disponibili in commercio numerose LMHW diverse tra loro per metodologia di purificazione e di depolimerizzazione e che sono dotate di maggiore biodisponibilità e più lunga emivita biologica; esse possono essere impiegate per la profilassi antitrombotica in una sola dose quotidiana e non richiedono monitoraggio laboratoristico, essendo somministrate a dosi fisse o secondo il peso corporeo del paziente. Possono essere anche somministrate a dosaggi terapeutici (ogni 12 ore) per il trattamento intraospedaliero della trombosi venosa.
Attualmente la prescrivibilità e la rimborsabilità delle EBPM prevedono le sole indicazioni riportate in scheda tecnica nella profilassi e nel trattamento del Tromboembolismo Venoso, mentre sono escluse tutte quelle situazioni cliniche in cui si rende necessaria la loro somministrazione secondo le regole della Buona Pratica Clinica a tutela della salute del paziente, confermate inoltre da chiare evidenze cliniche, sostenute da forti raccomandazioni (grado 1A- 1B) delle linee guida e dai risultati di numerosi studi clinici pubblicati su riviste internazionali.
Le EBPM non attraversano la placenta, sono sicure e non teratogene; la profilassi con EBPM è raccomandata per tutta la gravidanza e il puerperio nelle donne positive per precedenti episodi di tromboembolismo o in trattamento estroprogestinico; è raccomandata in presenza di elevata trombofilia (deficit di ATIII, di carenza di Prot. C e Prot. S Coagulative); in caso di presenza di fattori a basso rischio trombofilico (Eterozigosi F V Leiden, F II – Mutazione della Protrombina G20210A), la profilassi è raccomandata in caso di familiarità per episodi tromboembolici o di presenza di altri fattori di rischio (obesità, età > 35 anni, immobilizzazione….); inoltre in caso di aborti ricorrenti non spiegati in numero > 3 o per morte intrauterina del feto dalla 20° settimana di gestazione in poi.
Le EBPM sono utilizzate nel trattamento del paziente oncologico specie in caso di difficile gestione con farmaci AVK anche per periodi di tempo prolungati secondo linee guida internazionali; nel trattamento a lungo termine del TEV in cui hanno dimostrato un’efficacia simile agli AVK, rispetto ai quali hanno dimostrato una importante riduzione dei sanguinamenti maggiori.
Infine sono utilizzate nella sospensione di farmaci AVK per manovre chirurgiche e/o invasive (bridging), in pazienti in trattamento con AVK nelle circostanze in cui la terapia non è soddisfacente e in pazienti con aumentato rischio emorragico.

FONDAPARINUX SODICO
E’ un composto sintetico che inibisce selettivamente il fattore Xa, il cui uso è ristretto all’ambito ospedaliero specie nei casi di profilassi degli eventi tromboembolici post-chirurgici, nei casi medici che presentano rischio elevato e nei casi con precedente piastrinopenia da eparina. Ha un’elevata biodisponibilità che ne consente un’unica somministrazione giornaliera. Non vi sono analisi che evidenziano un vantaggio terapeutico rispetto alle EBPM mentre il costo è notevolmente più elevato.
La terapia Anticoagulante indiretta viene condotta con la somministrazione di farmaci per via orale (TAO); tali farmaci sono antagonisti della Vitamina K che a livello epatico inibiscono l’azione di fattori procoagulanti, cioè FII, FVII, FIX, FX che necessitano di vitamina K per legarsi ai fosfolipidi di membrana e agli ioni calcio, oltre ad interferire con le proteine C e S Coagulative anch’esse Vitamina K dipendenti. L’azione dei AVK non è immediata; ogni paziente ha un proprio dosaggio del farmaco, “cucito su misura”, stabilito in base a controlli periodici che dosano un parametro definito INR (International normalized Ratio)che ha un duplice scopo: da un lato stabilire il grado di anticoagulazione raggiunto, dall’altro determinare la posologia del farmaco da somministrare. Il valore dell’INR è compreso tra un valore minimo ed un valore massimo (Range terapeutico) che dipende dalla patologia per la quale si instaura il trattamento e dal dosaggio del farmaco.

Le principali indicazioni al trattamento con AVK sono i seguenti:
protesi valvolari cardiache: il rischio di fenomeni embolici in tali pazienti aumenta notevolmente rispetto ai pazienti normali ed è maggiore nelle protesi meccaniche mitraliche rispetto alle aortiche: tale rischio viene notevolmente minimizzato con la TAO sine die mentre nelle protesi biologiche ad un periodo di anticoagulazione variabile tra 3 e 6 mesi, può seguire un trattamento con antiaggreganti piastrinici;
fibrillazione atriale: sia di tipo valvolare che di tipo non valvolare;
prevenzione di recidive di embolia polmonare;
stati trombofilici;
prevenzione della TVP post-operatoria.
Esistono controindicazioni per la TAO: nei primi mesi di gravidanza, può causare embriopatia e malformazioni del feto; sicuramente gli eventi avversi più importanti sono rappresentati dagli accidenti emorragici che possono essere lievi (ematuria, epistassi) richiedendo la riduzione o la sospensione temporanea del farmaco e gravi e potenzialmente fatali (emorragia cerebrale) che richiedono l’immediata sospensione del farmaco, il ripristino di un corretto assetto coagulativo, l’eventuale nuova assunzione terapeutica in base alla patologia da trattare.
Ci sono un paio di luoghi comuni da sfatare:
-contrariamente alla credenza di molti, non esistono diete alimentari da consigliare ai pazienti in TAO; il motivo è semplice: in origine, prima della loro applicazione clinica a scopi curativi, tali farmaci erano utilizzati come derattizzanti. Essendo veleni per topi, hanno un loro antidoto rappresentato dalla vitamina K che è contenuta in tutti gli alimenti: l’ubiquitarietà di tale vitamina e la prevenzione di cancro, obesità e diabete garantita da un costante consumo di frutta e verdura consigliano di suggerire ai pazienti di non modificare le proprie abitudini alimentari;
-molti farmaci possono interferire con gli anticoagulanti orali, potenziandone l’effetto come i FANS o l’ASA o gli antibiotici o gli antimicotici ma in caso di necessità e con le dovute precauzioni possono essere assunti, monitorizzando attentamente il valore dell’INR.

I NUOVI FARMACI ANTITROMBOTICI
Il futuro della Terapia Anticoagulante è rappresentato dai Nuovi Anticoagulanti Orali (N.A.O.) . I nuovi farmaci sono molecole di sintesi caratterizzate da un meccanismo d’azione selettivo, capace di bloccare uno specifico fattore della cascata coagulativa. I NAO possono essere classificati in inibitori diretti o indiretti: i primi si legano direttamente all’enzima target bloccandone l’interazione con il substrato, i secondi, al contrario, esplicano la loro attività anticoagulante legandosi con fattori che inibiscono la coagulazione, come l’Antitrombina III o il cofattore eparinico II, accelerandone la loro interazione con il substrato.
Tra gli inibitori diretti ricordiamo il DABIGATRAN EXETILATO (PRADAXA).
E’ un farmaco dotato di ampia maneggevolezza , facilmente impiegabile, in quanto utilizzato a dose fissa e non richiedente monitoraggio laboratoristico, che viene eliminato prevalentemente a livello renale con una emivita di 14-17 ore. Gli studi clinici che sono stati eseguiti hanno valutato il farmaco per la prevenzione e il trattamento del TEV e, come alternativa al warfarin, per la prevenzione dello stroke nella Fibrillazione Atriale Non Valvolare (FANV). Dabigatran è stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per:
1) Profilassi del TEV dopo interventi di artroprotesi al ginocchio e anca alla dose di 220 mg/die ( 1 cp da 110 mg 1-4 ore dopo l’intervento e poi 2 cp/die per i successivi 28-35 giorni);
2) Prevenzione dello stroke nei pazienti con FA alla dose di 150 mg ogni 12 ore con dose ridotta a 110 mg x2/die nei pazienti con elevato rischio emorragico, ridotta funzionalità renale ed età avanzata;
3) Trattamento della Trombosi Venosa Profonda e dell’Embolia Polmonare e la prevenzione delle recidive alla dose di 150 mg ogni 12 ore, dopo un ciclo di trattamento standard con eparina.
Tale farmaco ha il vantaggio di essere l’unico tra i NAO ad avere un antidoto disponibile nei casi urgenti e per ripristinare una corretta coagulazione del sangue in caso di interventi chirurgici da eseguire in brevissimo tempo. Tale antidoto chiamato IDARUCIZUMAB è un Anticorpo monoclonale (Fab o Humanized Antibody Fragment) che lega in maniera specifica solo le molecole di Dabigatran bloccandone immediatamente l’effetto farmacodinamico sulla coagulazione del sangue.
Tra gli inibitori diretti del fattore Xa ricordiamo il RIVAROXABAN (XARELTO) e l’APIXABAN (ELIQUIS).
Tali farmaci inibiscono in maniera reversibile il sito attivo del Fattore X, agendo quindi a livello della via comune della cascata coagulativa.
Il Rivaroxaban è un farmaco a metabolismo prevalentemente renale con un’emivita di 7-11 ore, con un profilo farmacocinetico e farmacodinamico prevedibile e dose-dipendente e non influenzato da età, sesso e peso corporeo, controindicato in caso di contemporaneo utilizzo di farmaci come il Chetoconazolo o il Ritonavir che aumentano le concentrazioni plasmatiche del farmaco.
AIFA ne ha autorizzato la prescrizione per:
1) Prevenzione del TEV dopo interventi di protesi d’anca e di ginocchio al dosaggio di 10 mg/die;
2) Trattamento del TEV sia a breve che a lungo termine al dosaggio di 15 mgx2/die per le prime 3 settimane, seguito poi da 20 mg/die [ridotto poi a 15 mg in pazienti con Clearence della Creatinina (ClCr) < 50 ml/min];
3) Prevenzione dello stroke nella FA al dosaggio di 20 mg/die ridotto a 15 mg nei pazienti con ClCr < 50 ml/min.
Apixaban è un inibitore orale diretto del Fattore Xa. Dotato di un’emivita di 8-14 ore è eliminato per vie diverse, che includono il metabolismo ossidativo, la via renale e quella intestinale.
Apixaban nella prevenzione dello stroke alla dose di 5 mg x2/die si è dimostrato superiore al warfarin con una migliore protezione emorragica.
E’ stato approvato da AIFA per:
1) Prevenzione del TEV in pazienti sottoposti ad interventi di artroprotesi di anca e ginocchio alla dose di 2,5 mg x2/die;
2) Prevenzione dello stroke nella Fibrillazione Atriale alla dose di 5 mgx2/die ridotto poi a 2,5 mg x2/die in pazienti con almeno 2 di queste caratteristiche: età > 80 anni, peso corporeo < a 60 kg, Creatinina sierica > 1,5 mg/dL o in soggetti con ClCr 15-29 ml/min;
3) Trattamento TVP e dell’EP e la prevenzione delle recidive negli adulti alla dose di 10 mg ogni 12 ore per i primi 7 giorni, quindi alla dose di 5 mg ogni 12 ore.
Tra gli studi più importanti in cui è stato testato il farmaco nel trattamento del tromboembolismo venoso acuto dobbiamo ricordare lo Studio AMPLIFY pubblicato sul New England Journal of Medicine il 29 Agosto 2013 in cui il farmaco è stato confrontato vs Enoxaparina/Warfarin in oltre 5000 pazienti con TEV acuto dimostrando un’efficacia sovrapponibile con riduzione significativa del Rischio Relativo (-69%) di sanguinamento maggiore e lo Studio AMPLIFY-EXT, studio di confronto tra Apixaban e Placebo in pazienti con TEV che avevano completato 6-12- mesi di terapia anticoagulante, in cui Apixaban è risultato superiore a placebo nel ridurre le recidive di TEV o la mortalità, con incidenza sovrapponibile di sanguinamento maggiore.
Le armi a disposizione del Medico che cura un paziente in terapia anticoagulante e ne gestisce la terapia, grazie alla ricerca e alla sperimentazione, sono aumentate negli anni, garantendo una sempre maggiore protezione dagli accidenti tromboembolici, diminuendo al tempo stesso il rischio emorragico correlato all’uso di questi farmaci. La scelta del farmaco anticoagulante da adottare dipende da molteplici fattori, tra i quali lo scrivente, co-responsabile di un Centro Trombosi FCSA, annovera sicuramente l’esperienza clinica, termine non legato all’età anagrafica del Medico ma alla casistica e alla quantità di pazienti che giornalmente vengono visitati. Sicuramente i nuovi Anticoagulanti Orali hanno il vantaggio di una maggiore maneggevolezza e secondo gli Studi clinici eseguiti si sono dimostrati sicuramente non inferiori, se non addirittura superiori ai “vecchi” Anticoagulanti Orali. L’esperienza maturata nel tempo attualmente porta l’Autore ad affermare che i NAO sono da preferirsi in caso di inizio della Terapia Anticoagulante: un paziente stabile, in trattamento con AVK, può continuare tranquillamente ad assumere tali farmaci; a volte, infatti, l’aspetto psicologico del paziente è più importante di qualunque studio clinico. Il controllo dell’INR per alcuni può essere un momento di confronto con il medico su eventuali patologie concomitanti o subentrate, medico che a volte riveste un ruolo tranquillizzante per il paziente stesso. I NAO saranno il futuro, ma per alcuni aspetti oltre che per alcune patologie, gli AVK sono ancora preferibili, a parere personale.

Dott.Pietro Falco
Specialista in Ematologia Clinica
Master in Terapia del Dolore
Master in Ecografia Clinica

Co-responsabile Centro Trombosi F.C.S.A. “Centro Medical Pontino” di Latina
Specialista Ematologo Ospedale Israelitico di Roma.
Specialista Ematologo Poliambulatorio “Fisiomed” di Priverno (LT)

foto.dott.falco

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