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Trombocitopenia ed eparina

L’utilizzo dell’Eparina come anticoagulante è ormai consolidato da tempo sia per il trattamento e la profilassi del tromboembolismo venoso sia per il trattamento dell’embolia polmonare, in sinergia con gli anticoagulanti orali, grazie alla sua rapidità di azione. Tuttavia nonostante la sua maneggevolezza, essa espone il paziente ad un aumentato ma fortunatamente reversibile rischio emorragico che scompare entro alcune ore dall’interruzione della somministrazione del farmaco.
L’effetto collaterale più grave, anche se fortunatamente non frequente, dato dall’utilizzo di eparina è la Piastrinopenia indotta da eparina (heparin-induced thrombocytopenia – HIT) grave complicanza protrombotica che si caratterizza per la riduzione del numero delle piastrine, che normalmente avviene tra il 5° e il 14° giorno dall’inizio del trattamento eparinico, determinata dalla formazione di anticorpi diretti contro il complesso formato dal fattore piastrinico 4 (PF4) e l’Eparina con attivazione piastrinica e possibili trombosi venose e arteriose catastrofiche gravate da un tasso di mortalità elevato (tra il 5 e il 10% dei casi).
In generale la frequenza di HIT dipende da vari fattori: 1) tipo di eparina (ENF porcina>ENF bovina>EBPM); 2) durata del trattamento (11-14 gg>5-10 gg>1-4 gg); 3) dosi utilizzate (terapia>profilassi); 4) tipo di paziente (paziente post-chirurgico>paziente internistico>ostetricia) e sulla base dell’incidenza nei diversi ambiti clinici, il rischio di HIT può essere classificato in: frequente (>1%), poco frequente (0,1-1%), raro (<0,1%).
E’ una patologia la cui eziologia è poco nota e si caratterizza per una predisposizione a fenomeni trombotici immunomediati e da una notevole produzione di trombina. Dopo la somministrazione di eparina, si assiste ad un enorme aumento della concentrazione di PF4 (proteina a carica positiva contenuta negli alfa-granuli piastrinici e ad alta affinità per l’eparina). Il legame con l’eparina provoca dei cambiamenti conformazionali con formazione di tetrameri e ottameri e l’esposizione di due nuovi siti di legame attraverso cui si legano gli anticorpi prodotti per la formazione del legame PF4-Eparina con generzione di un Immunocomplesso “AbHIT-PF4-Hep”; gli anticorpi sono di classe IgG e il loro recettore si lega all’Immunocomplesso con conseguente attivazione piastrinica, formazione di aggregati e piastrinopenia. Per cui il meccanismo fondamentale della piastrinopenia è dato sia dalla formazione di trombi sia dal sequestro piastrinico ad opera del sistema reticolo-endoteliale. Esistono anche dei fattori supplementari che concorrono a determinare trombosi: rilascio di fattori piastrinici, rilascio di microparticelle, danno endoteliale.
La Piastrinopenia da eparina in genere si verifica entro 14 giorni dall’inizio della terapia eparinica con una caduta del conteggio piastrinico > o = 50% rispetto al basale, con un nadir di circa 50-60000/mmc e un ripristino del normale conteggio piastrinico entro pochi giorni dalla sostituzione dell’eparina con un farmaco anticoagulante idoneo. Le complicanze trombotiche includono patologie cardiopolmonari come embolia polmonare, infarto del miocardio, stroke, trombosi arteriose periferiche con mortalità di circa il 5-10%.
Tra gli strumenti diagnostici più importanti ricordiamo gli score clinici tra cui il 4Tscore (4Ts) che prende in considerazione 4 elementi: 1) la piastrinopenia; 2) la durata del trattamento con eparina; 3) la comparsa di trombosi (o di altre complicanze); 4) presenza o meno di altre cause di piastrinopenia. Ad ogni fattore è assegnato un punteggio da 0 a 2 e la somma dei quattro punteggi consente di dividere i pazienti in tre categorie a rischio di HIT: basso (=0-3); intermedio (=4-5); alto (=6-8). Tale score ha un altissimo valore predittivo negativo (99.7%) per cui nei pazienti a basso rischio, può essere esclusa la presenza di HIT senza ulteriori accertamenti.
Tuttavia il valore predittivo positivo basso per i pazienti a rischio intermedio-alto ha reso necessario lo sviluppo di un nuovo score per migliorare la capacità diagnostica (HEP score) che attribuisce dei punteggi ad 8 differenti situazioni cliniche e ha dimostrato un miglioramento della correlazione con i risultati sierologici.
La diagnosi laboratoristica si basa sulla dimostrazione degli anticorpi anti PF4-Hep attraverso test immunologici, che misurano i titoli anticorpali, e attraverso test funzionali che valutano direttamente l’effetto sull’attivazione e sull’aggregazione piastrinica degli anticorpi, disponibili in pochi centri specialistici.
Ancora oggi non si conosce il miglior farmaco per il trattamento della HIT; pur se proposte varie molecole, numerosi studi hanno dimostrato che il fondaparinux, pur se ancora non provvisto delle registrazioni europee e americane per il trattamento della HIT ha dimostrato efficacia e basso rischio emorragico. Gli Anti-Vitamina K non hanno indicazione dal momento che possono determinare un aumento del rischio trombotico per il rapido calo della proteina C: tuttavia possono essere utilizzati nel paziente già stabilizzato e con una conta piastrinica > 150.000/mmc, per una durata non ancora definita da studi prospettici e che dipende o meno dalla complicanza trombotica (1 anno in paziente con HIT in assenza di complicanza trombotica, 3-6 mesi in caso di evento trombotico).
Tale patologia, confermata attraverso tests laboratoristici sconsiglia nei pazienti trattamenti eparinici successivi.

Dott. Pietro Falco
Specialista in Ematologia Clinica
Master in Terapia del Dolore
Master in Ecografia Clinica

Co-responsabile Centro Trombosi F.C.S.A. “Centro Medical Pontino” di Latina
Specialista Ematologo Ospedale Israelitico di Roma.
Specialista Ematologo Poliambulatorio “Fisiomed” di Priverno (LT)
Referente S.I.S.E.T. (Società Italiana Studio Emostasi e Trombosi) Regione Lazio

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